Înainte de urcarea sa pe tronul Alexandriei în 385, Fericitul [[Ieronim]] nota că Teofil nu se afirmase ca predicator. <ref>"Contra Rufin.", III, 18, in P.L., XXIII, 492</ref>În iulie 385, a fost ales pentru a urca pe [[cathedra|scaunul]] Alexandriei. În preajma anului 391, a primit de la împăratul [[Teodosie cel Mare (împărat)|Teodosie]] permisiunea de a construe construi o [[biserică]] pe locul vechiului templu păgân al lui Dionysos. Teofil a provocat atunci o confruntare cu păgânii, afişând public, în bătaie de joc, mai multe obiecte din temple. În timpul acestei confruntări, Teofil a determinat distrugerea templului lui Serapis <ref>Socrates Scholasticus, ‘‘Istoria bisericească’‘, 16</ref>, deasupra căruia a construit o bisercăbiserică.

În primii ani ai păstoriei sale la Alexandria, Teofil a păstrat bune relaţii cu confraţii săi clerici. În 394, când a ajuns pentru prima dată la Constantinopol, a luat parte la un [[sinod]] împreună Nectarie al Constantinopolului, [[Grigorie de Nyssa]] şi [[Teodor din Mopsuestia]]. Se înţelegea bine cu [[Origen]] şi cu prietenii săi monahi, cei patru [[monah]]I din [[Schetia]] cunoscuţi sub numele de „Fraţii cei înalţi”. A aşezat în diferite ranguri bisericeşti mai mulţi clerici din Alexandria. Între aceştia se găsea preotul Isidor, pe care l-a ridicat în rang şi l-a numit [[iconom]] patriarchalpatriarhal. A susţinut învăţăturile lui Origen în cursul mai multor dispute. L-a exilat pe unul din adversarii lui Origen, episcopul Pavel şi i-a reproşat Sf. Ieronim faptul că i-a acordat găzduire acestuia.

Spre anul 399, se pare că atitudinea lui Teofil faţă de Isidor se schimbase, apparent aparent datorită unor chestiuni legate de administrarea unor bani . <ref>Sf. [[Isidor Pelusiotul]]., Ep. i, 152</ref> Teofil l-a atacat imediat brutal, cu ocări şi chiar acte de violenţă pe Isidor. <ref>Pall., VI; Sozomen, VIII, 12</ref> Când Isidor a căutat adăpost la monahii din Nitria, Teofil s-a întors şi împotriva învăţăturilor lui Origen şi a sprijinitorilor acestuia. În anul 401, a reuşit să obţină o condamnare a origenismului la un [[sinod]] pe care l-a convocat la Alexandria. În fruntea unei trupe de soldaţi şi slujitori înarmaţi, Teofil a atacat apoi reşedinţa monahilor nitrioţi şi i-a dat foc, iar monahii capturaţi au fost maltrataţi.

Monahii schitioţi au fugit în Palestina, iar de acolo cei patru „Fraţi înalţi” au plecat mai departe la Constantinopol, vrând să se pună sub protecţia împăratului [[Arcadie]] şi a arhiepiscopului [[Ioan Gură de Aur|Ioan Hrisostom]]. Împăratul a ascultat plângerile monahilor şi i-a cerut împărătesei Eudoxia să îl convoace pe Teofil la o audiere oficială înaintea arhiepiscopului Ioan, pentru a asculta învinuirile pe care le aducea monahilor. Teofil nu s-a grăbit să ajungă la Constantinopol, ci a strâns mai întâi un grup de episcope episcopi care să-i susţină cauza, ştiind că arhiepiscopul Ioan îşi atrăsese duşmănia Eudoxiei prin severitatea predicilor sale publice împotriva luxului feminin şi pe care aceasta le considerase îndreptate împotriva ei. Teofil a ajuns abia în iunie 403 şi şi-au stability stabilit reşedinţa în afara oraşului, ignorând invitaţiile arhiepiscopului Ioan.

Ioan a refuzat invitaţia împăratului Arcadie de a prezida sinodul, însă Teofil a acceptat imediat însărcinarea şi a întors sinodul împotriva lui Ioan. Teofil a schimbat imediat agenda sinodului, transformându-l într-un process proces împotriva arhiepiscopului Ioan Hrisostom. „Sinodul de la Stejar” s-a ţinut într-o suburbie a [[Calcedon]]ului, iar în final a hotărât depunerea din treaptă a lui Ioan. Mulţumit de sine, Teofil a intrat atunci în Constantinopol, în fruntea unui grup de susţinători înarmaţi, încercând să aşeze pe tronul constantinopolitan un succesor al îndrăgitului arhiepiscop. Poporul Constantinopolului era însă hotărât să-i rămână loial arhiepiscopului Ioan, astfel încât Teofil a fost nevoit să se retragă rapid şi în aceeaşi seară să se urce pe un vas şi să părăsească oraşul, întrucât mulţimea ameninţa să-i arunce în mare atât pe el cât şi pe susţinătorii lui <ref> Pallad. p. 75</ref>. Când Teofil l-a informat pe papa Inochentie al Romei despre depunerea arhiepiscopului Ioan, acesta i-a trimis un răspuns prin care îl mustra pentru „nesuferita aroganţă” arătată prin faptul că nu precizase motivele depunerii, avertizându-l că, până ce procesul înscenat lui Ioan nu avea să fie rediscutat în cadrul unui sinod legitim, el, Inochentie, nu avea să iasă din comuniunea cu Ioan.