Puține date s-au păstrat despre viața acestei mănăstiri; se știe totuși că în secolele XIV-XV moșia Lupșa se află în stăpânirea cnejilor Cândea, care, în perioada înfloritoare a cnezatului lor, au ctitorit în 1421 biserica de piatră din sat, cu hramul [[Gheorghe_purtătorul_de_biruință|Sfântului Mare Mucenic Gheorghe]], iar în anul 1429 biserica de lemn a Mănăstirii, cu hramul [[Nicolae_al_Mirelor|Sfântului Ierarh Nicolae, făcătorul-de-minuni]]. Din veacurile XIV-XV a rămas drept mărturie a vieții liturgice din Mănăstirea Lupșa un frumos [Evanghelie_(liturgică)|Tetraevanghel ]] pe pergament, decorat cu frontispicii, caligrafiat în Moldova(conform unelor surse, la [[Mănăstirea_Putna|Mănăstirea Putna]]), aflat astăzi la Biblioteca Academiei din Cluj.

Mișcarea uniatistă din secolul al XVIII-lea a avut repercusiuni și asupra Mănăstirii, deoarece între sprijinitorii Cuviosului [[Sofronie_de_la_Cioara|Sofronie de la Cioara ]] s-a numărat și Ieromonahul Procopie , ce se nevoia la Mănăstirea Lupșa în acea perioadă. Acest fapt a atras represaliile Generalului Buccow, care a înscris Mănăstirea pe lista lăcașelor ce urmau a fi dărâmate. Episcopul unit Petru Pavel Aron, originar din Bistra (comună din vecinătatea Lupșei), salvează însă biserica de la distrugere. Într-o scrisoare din 9 octombrie 1762, adresată Generalului Buccow, el numește biserica „per antiquum” ''per antiquum''și sugerează să fie dată credincioșilor greco-catolici, iar monahii ortodocși alungați. După o perioadă în care mănăstirea a rămas fără viețuitori, din 1832 biserica Sfântului Nicolae devine biserică de mir, îngrijită de preoții greco-catolici din satul Lupșa.

Prin grija Preasfințitului Emilian, episcopul Alba-Iuliei din acea vreme, bisericii i s-a dat importanța cuvenită în acest context nefavorabil, așezându-se ca hram al Mănăstirii praznicul [[Înălțarea_Sfintei_Cruci|Înălțării Sfintei Cruci ]] (14 Septembrie), care se ține până astăzi. Între anii 1975-1978 s-a reușit realizarea unor lucrări de restaurare, iar în 1980 biserica a fost sfințită[[Târnosire|târnosită]].

Mănăstirea Lupșa a prins din nou viață în 1991 la dorința stăruitoare a Înaltpreasfințitului [[Andrei_(Andreicuț)_al_Clujului,_Maramureșului_și_Sălajului|Andrei]], episcopul de atunci al Alba-Iuliei, primul Stareț fiind preotul celib Vasile-Ioan Chirali. În anul 1994 a venit să viețuiască aici un grup de monahi de la Mănăstirea [[Mănăstirea_Brâncoveanu_(Sâmbăta_de_Sus)|Brâncoveanu – Sâmbăta de Sus]], sub îndrumarea duhovnicească a Arhimandritului Ghelasie (Țepeș), care preia stăreția. În anul 1998 este ales Stareț Arhimandritul Melhisedec (Ungureanu), care imprimă Mănăstirii o nouă direcție, de inspirație athonită. Astfel, la început de secol XXI, Arhimandritul Efrem, egumenul [[Mănăstirea_Vatopedi_(Muntele_Athos)|Marii Mănăstiri Vatopedi – ]] din Sfântul Munte, îmbogățește zestrea materială a Mănăstirii Lupșa, dăruindu-i o părticică din lemnul [[Crucea_cea_Adevărată|Cinstitei Cruci ]] și o copie a [[Icoanele_Maicii_Domnului|icoanei făcătoare-de-minuni a Maicii Domnului ]] „Mângâietoarea” de la Vatopedi.Din 1995 până în ziua de față, Mănăstirea se dezvoltă, construindu-se corpul de chilii, împrejmuirea cu turnul-clopotniță, clădirea Stăreției cu noua biserică-paraclis, și altarul de vară, cu hramul Înălțării Sfintei Cruci, sfințit în 2015 de Înaltpreasfințitul Irineu, Arhiepiscopul Alba-Iuliei. La 27 noiembrie 2020, a fost târnosită biserica nouă, cu hramul [Adormirea_Maicii_Domnului|Adormirii Maicii Domnului ]] și Cuvioșii [[Siluan_Athonitul|Siluan ]] și [[Sofronie_(Saharov)|Sofronie ]] Athoniții, în cadrul unei slujbe de priveghere, de către Înaltpreasfințitul Irineu al Alba-Iuliei și Preasfințitul Paisie Lugojanul.În 2021, obștea mănăstirii cuprindea un număr de 25 de monahi[[Călugăr|viețuitori]].