În timpul episcopatului său, în Orient s-a dezvoltat [[nestorianism]]ul - o [[erezie]] hristologică apărută ca o încercare de a explica raţional şi de a înţelege încarnarea ''[[Logos|Logosului divin]]'', cea de-a doua persoană a [[Sfânta Treime|Sfintei Treimi]], Omul [[Iisus Hristos]]. Nestorianismul susținea că cele două firi ale [[Mântuitorul]]ui (divină şi umană) sunt separate şi sunt două persoane: omul Iisus Hristos şi Logosul divin. De aceea, nestorienii respingeau terminologia „Dumnezeu a suferit” sau „Dumnezeu a fost răstignit”, pentru că ei credeau că doar omul Iisus Hristos a suferit. Mai mult, ei respingeau termenul ''Theotokos'' („Născătoare de Dumnezeu”) dat [[Maica Domnului|Fecioarei Maria]], utilizând în schimb termenul ''Christotokos'' („Născătoare de Hristos”).

La În anul 428, [[Nestorie]], ajuns [[Listă a patriarhilor Constantinopolului|patriarh al Constantinopolului]], a luat poziție împotriva titulaturii de „Născătoare de Dumnezeu” acordată Fecioarei Maria, preferând-o pe ce de „Mamă a lui Hristos”. Oponentul său principal în timpul [[Hristologie|dezbaterile hristologice]] a fost Sf. [[Chiril al Alexandriei]], [[Listă a patriarhilor de Alexandria|Patriarhul Alexandriei]]. Sf. Chiril i-a semnalat acest fapt lui Celestin, care, la un [[sinod]] local ținut la Roma în anul 430, Sf. Celestin a denunțat erezia nestoriană și l-a condamnat pe [[Nestorie]] ca [[eretic]]. După acest sinod, sfântul Celestin i-a scris o scrisoare sfântului [[Chiril al Alexandriei]] (prăznuit la [[18 ianuarie]]), spunând că dacă Nestorie nu renunță la învățătura sa în maximum zece zile, atunci el ar trebui depus și excomunicat. De asemenea, Sf. Celestin a trimis scrisori și altor Biserici, la [[Constantinopol]] și la [[Antiohia]], în care a demascat și denunțat erezia nestoriană. Dar [[Imperiul Roman de Răsărit|împăratul bizantin]] de atunci, [[Teodosie al II-lea]], a declarat că și el gândea la fel ca Nestorie, fiind susținut și de patriarhul [[Listă a patriarhilor Antiohiei|Ioan I al Antiohiei]]. Poziția sa era însă ponderată de sora sa, Sf. [[Pulcheria Împărăteasa|Pulcheria]], care era o creştină pioasă și care s-a opus cu hotărâre învăţăturilor eretice ale lui Nestorie. Cu orice ocazie în care Teodosie înclina să îl sprijine pe Nestorie, Pulcheria, care îl sprijinea pe [[Chiril al Alexandriei]], îşi reafirma influenţa asupra fratelui ei ţinându-l departe de [[nestorianism]]. Aceste controverse au dus în cele din urmă la convocarea [[Sinodul III Ecumenic|celui de-al III-lea Sinodul Ecumenic]], care s-a ţinut la [[Efes]], în Asia Mică, în anul 431.